Tay - Sachsova choroba

Tay-Sachsova choroba je genetické onemocnění charakterizované nedostatkem enzymu hexosaminidázy A, akumulací lipoidních makromolekul v neuronech, dysfunkcí mozku a míchy. Projevuje se degradací tělesných dovedností a duševních funkcí: zhroucení reflexu polykání, projevu a dobrovolných pohybů, ztráty sluchu a zraku, snížené inteligence. Křečovité záchvaty, svalová atrofie, paralýza a demence se vyvíjejí. Specifické diagnostické metody jsou oftalmoskopie očního pozadí, studium množství hexosaminidázy v krvi a neuronech. Paliativní léčba zaměřená na zmírnění symptomů.

Tay-Sachsova choroba

Synonyma Tay-Sachsovy choroby (BTS) - GM2 gangliosidóza, Tay-Sachsova idiocy, amarotická idiocy raného dětství. Je to jedna z možností pro lysozomální akumulační onemocnění. Pojmenován podle jmen dvou lékařů - neuropatologa z USA, Bernarda Sachse a oftalmologa z Velké Británie, Warrena Thea. V 80-tých letech XIX století, oni nejprve publikovali nezávislé popisy této patologie. Jeho prevalence je extrémně nízká, v obecné populaci je průměrná četnost nosičů recesivně změněného genu asi 0,3%. Epidemiologické ukazatele jsou nejvyšší ve skupině Ashkenazi Židů (přeprava mutací je stanovena ve 3%), stejně jako ve francouzských Kanaďanech a Kajunech. Vrchol výskytu se vyskytuje ve věku od šesti měsíců do 2 let, méně často symptomy debutují u adolescentů a dospělých.

Důvody

Metabolické poruchy, které jsou základem onemocnění, jsou způsobeny mutací genu HEXA, který je umístěn na dlouhém ramenu chromozomu 15. Kóduje alfa podjednotku lysozomového enzymu beta-N-acetylhexosaminidázy A. Tay-Sachsova choroba je dědičná podle autosomálně recesivního principu - je nutný nástup symptomů v chromozomu dvou mutovaných genů. Riziko nemoci u dítěte existuje pouze tehdy, jsou-li oba manžeři nositeli mutace, je to 25%. Patologie se tedy může projevit v jakékoliv generaci, bez ohledu na to, kdy došlo k mutaci. Nosič může zůstat skrytý po dlouhou dobu - v tomto případě je dominantní „zdravý“ gen schopen poskytnout tělu produkci enzymu o 50% nebo více, což je dostačující pro normální biochemické reakce.

Počátkem roku 2000 bylo v genech HEXA identifikováno více než 100 různých mutací: inzerce do párů bází, delece párů bází, mutace místa sestřihu, bodové mutace a další varianty změn ve struktuře genu. Každá z těchto mutací určitým způsobem ovlivňuje strukturu enzymu a inhibuje jeho aktivitu. Množství mutací páru genů - heterozygosity sloučeniny - určuje přítomnost několika forem onemocnění. Stejně mutované geny v alele způsobují úplnou inaktivaci katabolismu gangliozidu. Dědičnost různých (ne identických) mutací v páru genů se častěji projevuje snížením aktivity enzymu a ne úplnou inaktivací.

Patogeneze

Základem pro rozvoj onemocnění je absence nebo nedostatečná aktivita hexosaminidázy A, lysozomálního enzymu, který katalyzuje biodegradaci makromolekul ganglioidů, oligosacharidů, glykosaminoglykanů a glykolipidů. Gangliosidy jsou typem mastných kyselin, lipidových složek membrán neuronů a gliových buněk. Zajišťují aktivitu nervových buněk: ovlivňují rychlost a intenzitu neurotransmise, vedení nervových impulzů, distribuci a ukládání informací, tvorbu paměti. Obvykle se produkují gangliosidy, plní své funkce a rychle se dělí v procesu vícestupňové reakce zahrnující enzymy. Pro hydrolýzu těchto komplexních lipidů jsou nezbytné tři složky: alfa- a beta-podjednotky hexosaminidázy A, protein-aktivátor GM2A. Pokud je alfa hexosaminidáza A nedostatečná, proces biodegradace se zpomaluje nebo se stává zcela nemožným. Gangliosidy se akumulují v lysozomech mozkových a míchových buněk, což vede k jejich dysfunkci a smrti.

Klasifikace

V závislosti na vlastnostech genetického defektu, bezpečnosti funkcí hexosaminidázy, má onemocnění rychle progresivní nebo pomalu progresivní průběh, který se projevuje v raném dětství, dospívání nebo v dospělosti. Podle těchto charakteristik se rozlišují 3 formy onemocnění:

1. Akutní infantilní. Nejběžnější. Symptomy se vyskytují několik měsíců po narození. Průtok je progresivní. Motorické dovednosti se rychle zhoršují, rozvíjejí slepotu, hluchotu, paralýzu. Smrt nastane během 2-3 let.
2. Pozdní mladistvý. Je to velmi vzácné. První projevy se nacházejí v intervalu 2 až 10 let. Získané komplexní dovednosti se postupně rozpadají - chůze, řeč, psaní. Průměrná délka života pacientů je 15 let.
3. Chronický dospělý. V odborné literatuře jsou popsány izolované případy této formy, které začínají ve 25-30 letech. Charakterizován poruchou řeči, dobrovolnými motorickými projevy, duševními poruchami (psychózou). Predikce úmrtnosti není známa.

Příznaky Tay-Sachsovy choroby

Klinický obraz onemocnění odráží procesy poškození CNS. V infantilní formě se první příznaky projeví po 3-5 měsících, do té doby vývoj odpovídá normě: dítě drží hlavu, otočí se na břiše a záda, agukkaet, usměje se při pohledu na dospělého, naváže vizuální kontakt. Do 6 měsíců se sníží zájem o svět. Dítě se dlouho dívá daleko, apaticky, neaktivně, citlivě reaguje na hlasité zvuky, jasné světlo. Přestane rozpoznávat své blízké, sotva se zaměřuje na své oblíbené hračky.

Po šesti měsících je zpoždění duševního a fyzického vývoje ještě výraznější. Hypotonie se buduje, dříve získané dovednosti jsou ztraceny: drží hlavu a tělo ve vzpřímené poloze, otáčí se, když leží na vodorovném povrchu, sedí (snaží se sedět), popadl hračku a posunul ji z ruky do ruky. V 8–10 měsících se zlepšují start-reflexy - reakce na náhlý zvuk, světlo, hmatové a čichové podněty. Zájem o události kolem událostí téměř zmizí. Ve věku 12 měsíců je schopnost polykání narušena, sluch a vidění jsou znatelně sníženy a dýchací cyklus je obtížný. Svaly podléhají atrofii, vyvíjejí paralýzu, záchvaty ve formě tonicko-klonických generalizovaných a parciálních záchvatů. Ve druhém roce života jsou fenomény decerebrační rigidity, bulbarického pseudobulbárního syndromu.

Mladistvý tvoří debuty s méně výraznými symptomy. V počáteční fázi je emocionální nestabilita poněkud zvýšena a při provádění komplexních motorických komplexů - běhu, chůze a rychlého psaní - se objevuje jemná diskoordinace pohybů. Po chvíli, nešikovnost a nešikovnost vzrostou, jsou si všiml jiní i samotné dítě. Dospíváním se chvění chvění, nestabilní. Vzniká hyperkinéza - náhlé nedobrovolné pohyby různých svalových skupin. Nedostatečná koordinace neumožňuje pokračovat ve vzdělávání. Souběžně se objevují poruchy řeči komplexního mozečkovitě-dysartrického charakteru: hladkost a rytmus jsou ztraceny, výslovnost se stává pomalou, rozmazanou, nezřetelnou. Pozdní stadia onemocnění jsou charakterizována častými epileptickými záchvaty, přetrvávajícím poklesem intelektuálních funkcí (demence), ztrátou svévolnosti pohybů a paralýzou.

Chronická forma onemocnění má méně výrazné symptomy, průběh je poměrně mírný. Pacienti mají výkyvy nálady, nemotornost, zhoršení výslovnosti. Už několik let klesají intelektuální funkce: ztrácí schopnost abstraktního myšlení, komparace a analýzy jevů a objektů, vzrůstá zapomnětlivost a nepřítomnost. Několik let po nástupu nemoci se rozvíjejí duševní poruchy: pacienti jsou nedostateční v chování, jsou emocionálně excitující, náchylní k agitaci a hluboké depresi, jsou náchylní k psychóze s halucinacemi a bludy. S dlouhým průběhem organické demence vzniká.

Komplikace

Symptomy BTS zahrnují epileptické záchvaty, které jsou výsledkem náhlého propuknutí abnormální bioelektrické aktivity mozku. S jejich vysokou frekvencí dochází k rychlejší fyzické a duševní degradaci. Během útoku pacienti spadnou, křečí, což je doprovázeno vysokým rizikem udušení (retrakce kořene jazyka) a smrtelných zranění. Hlavní komplikací akutní infantilní formy onemocnění je infekce: u dětí jsou funkce imunitního systému sníženy, poškození dýchacích orgánů se opakuje v přírodě, je extrémně obtížné. Častou příčinou smrti je pneumonie.

Diagnostika

Vyšetření provádí dětský neurolog, oftalmolog, genetik, psychiatr. Diagnóza začíná sběrem klinických a anamnestických dat. Zpravidla existují případy BTS u příbuzných, přítomnost období normálního vývoje pacienta, pak degradace - rozpad získaných dovedností, zavedené funkce. Diferenciální diagnostika je zaměřena na vyloučení degenerativních onemocnění centrálního nervového systému, mladistvé idiocyty, epilepsie. Pro potvrzení diagnózy jsou provedeny následující postupy:

• Studium fundusu. Oftalmoskopie odhaluje červenou skvrnu na sítnici naproti zornici. Jedná se o soubor gangliosidů v gangliových buňkách.
• Biochemická analýza krve. Laboratorní test určuje obsah alfa podjednotek hexosaminidázy A. V akutní pediatrické formě patologie jsou konečné hodnoty blízké nebo rovné nule. Při subakutním a chronickém průběhu onemocnění je detekována reziduální aktivita enzymu.
• Mikroskopické vyšetření neuronů. Vzorky biomateriálu studovaly obsah gangliosidů. Charakteristická detekce buněčné degenerace: zvětšení velikosti, otok, "balónkovité" nadýmání, naplnění jemnozrnnou lipoidní látkou.

Léčba onemocnění Tay-Sachsovou chorobou

V současné době neexistují účinné terapie. Zdravotní péče o pacienty je zaměřena na odstranění symptomů a zachování životních funkcí. Paliativní léčba zahrnuje přechod na výživu zkumavek, protože pacienti ztrácejí svůj polykatelný reflex, použití antibiotik, antivirotik a imunostimulačních léčiv k potírání souběžných infekčních onemocnění. Terapie antiepileptiky nepřináší pozitivní výsledek.

Pokračuje hledání možných léčeb BTS. Výzkum je prováděn ve třech směrech: zkoumají se možnosti náhrady enzymů, genové terapie a terapie snižující substrát. Nahrazení chybějícího enzymu je neúčinné vzhledem k velké velikosti molekul hexosaminidázy, které nejsou schopny projít hematoencefalickou bariérou a membránou neuronů. Mezi metodami genové terapie bylo testováno zavedení nového genetického materiálu do buněk s použitím virového vektoru a transplantace kmenových buněk. Pozitivní výsledky však nejsou dosaženy, výzkum pokračuje. Za nejslibnější se považuje terapie snižující hladinu substrátu pomocí enzymu sialidázy, která stimuluje katabolismus GM2 gangliosidů. Očekává se vývoj farmakologického léčiva, které zvyšuje expresi lysozomálních sialidáz v neuronech.

Prognóza a prevence

Výsledek nemoci je relativně příznivý v pozdní formě, charakterizovaný pomalým vývojem symptomů. Když se nemoc vyskytuje v dětství a dospívání, smrt je nevyhnutelná. Pro snížení četnosti výskytu se používá screeningový test, který určuje hladinu enzymu, jeho biochemickou aktivitu. Výsledek umožňuje identifikovat nosiče mutací, poslat je k lékařsko-genetickému vyšetření při plánování těhotenství. Je-li přeprava defektního genu stanovena jak u manželů, tak u příbuzných, byly v prvním trimestru těhotenství provedeny prenatální genetické diagnostiky.

X Mezinárodní studentská vědecká konference Studentské vědecké fórum - 2018

Velmi zajímavý článek, souhlasím s hlavními body!

Díky za práci!

Díky za práci!

Děkujeme za Váš komentář! Váš názor je pro nás velmi důležitý

Dobrá práce, velmi zajímavý obsah! Téma je dobře zveřejněno a chci si ho přečíst. Radím všem.

Jaká nádherná práce! Velmi zajímavé a informativní. Miluju tato zvířata!

velmi zajímavá práce

jen úžasné a velmi vzrušující téma práce. Doporučuji čtení, velmi zajímavé!

Výborně! udržet dobrou práci) velmi zajímavý článek)

TEY-SAXOVÁ CHOROBA

Tay-Sachsova choroba je závažné a vzácné dědičné onemocnění, které je přenášeno na dítě od rodičů a nejčastěji má zklamání z předpovědí.

Onemocnění je pojmenováno podle britského oftalmologa Warrena Thea (který poprvé popsal červenou skvrnu na sítnici v roce 1881) a amerického neurologa Bernarda Sachse, který pracoval v nemocnici Mount Sinai Hospital v New Yorku (popsal buněčné změny v BTS av roce 1887). zaznamenal nárůst výskytu této choroby mezi židy Ashkenazi, kteří se etnicky podobají na území východní Evropy).

Příčiny nemoci

Onemocnění je způsobeno genetickým defektem specifického genu. Pokud je dítě postiženo BTS, znamená to, že zdědil jednu kopii defektního genu od každého rodiče. Onemocnění se projevuje, když se v nervových buňkách mozku hromadí nebezpečné množství gangliosidů, což vede k předčasné smrti těchto buněk. K dnešnímu dni neexistují žádné účinné léky nebo jiná léčba tohoto onemocnění. BTC je poměrně vzácná ve srovnání s jinými recesivními chorobami, jako je například cystická fibróza (cystická fibróza) a srpkovitá anémie, které jsou častější.

Studie onemocnění, která byla provedena na konci dvacátého století, ukázala, že Tay-Sachsova choroba je způsobena mutacemi genu HEXA, který se nachází na chromozomu 15. Dnes bylo identifikováno velké množství mutací HEXA a nové studie poskytují informace o nových mutacích. Tyto mutace jsou velmi časté u několika populací. Počet nosičů mezi francouzskými Kanaďany (žijícími na jihovýchodě provincie Quebec) je téměř stejný jako u Ashkenazi Židů, nicméně mutace, které způsobují BTS mezi těmito etnickými skupinami, jsou odlišné. Mnoho členů Cajun etnické skupiny (kdo dnes žije v jižní Louisianě) nést stejné mutace, které jsou nejvíce obyčejné mezi Ashkenazi Židy. Jak již bylo zmíněno, tyto mutace jsou velmi vzácné a nenacházejí se mezi geneticky izolovanými populacemi. To znamená, že onemocnění může vzniknout pouze z dědičnosti dvou nezávislých mutací v genu HEXA.

Formy nemoci

Dětská forma Tay-Sachsovy choroby.

Během prvních šesti měsíců po narození se děti vyvíjejí normálně. Ale poté, co nervové buňky akumulují gangliosidy, a tedy i natažení, dochází k neustálému zhoršování psychických a fyzických schopností pacienta. Dítě se stává slepým, hluchým a nemůže polykat. Svaly začínají atrofovat, což vede k paralýze. Smrt obvykle nastane ve věku čtyř let.

Dospívající forma Tay-Sachsovy choroby.

Tato forma onemocnění je velmi vzácná a obvykle se projevuje u dětí ve věku od 2 do 10 let. Rozvíjejí kognitivně-motorické problémy, problémy s řečí (dysartrií), polykání (dysfagie), nestabilitu chůze (ataxie), dochází ke spasticitě. Pacienti s dospívající formou BTS obvykle umírají ve věku 5 až 15 let.

Dospělá forma Tay-Sachsovy choroby.

Vzácná forma poruchy, známá jako dospělá forma Tay-Sachsovy choroby nebo pozdní forma Tay-Sachsovy choroby, se vyskytuje u pacientů ve věku 20 až 30 let. Onemocnění je často špatně diagnostikováno a obvykle není fatální. Vyznačuje se poruchou chůze a postupným zhoršováním neurologických funkcí. Symptomy této formy, které se vyskytují v adolescenci nebo rané dospělosti, jsou: problémy s řečí a polykáním, nestabilita chůze, spasticita, snížené kognitivní schopnosti, výskyt duševních onemocnění, zejména schizofrenie ve formě psychózy.

Patofyziologie

Tay-Sachsova choroba se vyskytuje v důsledku nedostatečné aktivity enzymu hexosaminidázy A, která katalyzuje biodegradaci určité třídy mastných kyselin známých jako gangliosidy. Hexosaminidáza A je životně důležitý hydrolytický enzym, který se nachází v lysozomech a ničí lipidy. Když hexosaminidáza A přestane správně fungovat, lipidy se hromadí v mozku a interferují s normálními biologickými procesy. Gangliosidy se rychle produkují a biologicky rozkládají na samém počátku života, zatímco mozek se vyvíjí. Pacienti a nositelé Tay-Sachsovy choroby mohou být stanoveni darováním relativně jednoduchého biochemického krevního testu, který určuje aktivitu hexosaminidázy A.

Pro hydrolýzu GM2-gangliozidu jsou nezbytné tři proteiny. Dva z nich jsou podjednotky hexosaminidázy A a třetí je malý glykolipidový transportní protein, GM2 aktivátorový protein (GM2A), který působí jako substrát pro specifický kofaktor enzymu. Nedostatek kteréhokoliv z těchto proteinů vede k akumulaci gangliozidu, zejména v lysozomech nervových buněk. Tay-Sachsova choroba (spolu s GM2 gangliosidózou a Sandhoffovou chorobou) se vyskytuje prostřednictvím genetických mutací zděděných od obou rodičů, které znemožňují nebo inhibují rozklad těchto látek. Většina mutací BTS, jak věří vědci, neovlivňuje funkční prvky proteinu. Místo toho způsobují nesprávnou akumulaci nebo skladování enzymu, a proto se intracelulární transport stává nemožným.

Příznaky

Charakteristickým příznakem onemocnění je difuzní degenerace gangliových buněk ve všech částech nervového systému. Proces dezintegrace gangliových buněk a transformace mnoha z nich na granulovanou hmotu - Schafferovu degeneraci - je patognomonickým příznakem amaurotické idiocy. Existuje také rozpad myelinových vláken, zejména ve vizuálních a pyramidálních cestách, degenerativní změny v gliích.

Je těžké podezření na nemoc od samého počátku. Symptomy obvykle začínají 4-6 měsíců:

dítě reaguje slabě na světlo a špatně se zaměřuje na předmět;

reaguje bolestně na hluk, i obyčejný hlas člověka ho děsí;

vyšetření ukázalo změny v sítnici.

Druhým bodem nástupu příznaků onemocnění je snížení motorické aktivity dítěte od 6 měsíců věku. Nemůže sedět, špatně se otáčí, chodí, vznikají i problémy. V důsledku toho se vyvíjí svalová atrofie nebo paralýza, což vede k tomu, že dítě již nemůže polykat a ani dýchat na vlastní pěst.

To vše spolu se špatným zrakem, sluchem a jejich ztrátou vede k invaliditě. Hlava se stává nepoměrně velká. Mezi prvním a druhým rokem života jsou často pozorovány křeče.

Pokud se nemoc vyskytuje v raném věku, dítě obvykle zemře před dosažením věku 4-5 let.

V jiném případě může onemocnění postupovat od 14 do 30 let. U dospělých jsou příznaky jednodušší:

řeč může být narušena;

trpí chůze, koordinace a jemné motorické dovednosti;

svalové spazmy;

zrak, sluch a inteligence.

Diagnostika

Předpokládaná diagnóza se provádí po vyšetření oftalmologem. Při kontrole orgánů vidění může odborník obvykle najít třešňově červenou skvrnu na fundu, která je charakteristická pro nemoc.

Dále potvrzují předpoklady, které pomáhají určit množství enzymu v tekutinách a tkáních testu. Vyžadují se krevní testy a biopsie kůže. Pokud je analýza pozitivní, potvrzuje diagnózu nebo nosič.

Pro zjištění, zda se jedná o nemoc, před narozením dítěte, umožňuje amniocentéza - analýza plodové vody získané punkcí fetálního močového měchýře.

Prevence

Prevence onemocnění spočívá ve zkoumání manželských párů na přítomnost mutantního genu. Pokud je nalezen u obou manželů, doporučuje se, aby neměli děti. Když je žena, která je již těhotná, diagnostikována, amniocentéza je předepsána k detekci defektních genů u plodu.

Screening BTS se provádí dvěma možnými způsoby:

- Testujte nosič. Během jeho chování se stanoví, zda je zdravý člověk nositelem jedné kopie mutace. Mnoho lidí, kteří chtějí projít testem pro určení dopravce, jsou páry z rizikových skupin, které hodlají založit rodinu. Někteří lidé a páry chtějí být prověřeni, protože si jsou vědomi genetického onemocnění svých předků nebo jejich rodinných příslušníků.

- Prenatální testování pomáhá určit, zda plod dědí dvě vadné kopie genu, jeden z každého rodiče. Při použití této diagnostiky zpravidla potřebujete velké množství informací o rodinné anamnéze a mutacích (které jsou známy). Prenatální testování BTS se obvykle provádí, pokud nelze vyloučit oba rodiče jako možné nosiče. V některých případech může být znám status matky a stav otce je buď neznámý nebo není k dispozici pro testování. Tento test může být proveden analýzou aktivity enzymu HEXA v embryonálních buňkách získaných choriovou biopsií nebo amniocentézou. Pokud byla u obou rodičů zjištěna specifická mutace, lze provést přesnější studii s použitím technologií mutační analýzy, konkrétně PCR (polymerázová řetězová reakce, PCR).

Pro testování mutací Tay-Sachs jsou k dispozici dva technické přístupy. Prvním přístupem je testování aktivity enzymu, když je fenotyp testován na molekulární úrovni měřením hladiny enzymové aktivity, zatímco analýza mutací (druhý přístup) testuje genotyp přímo a hledá známé genetické markery. Jako u všech biomedicínských výzkumů jsou pro oba přístupy charakteristické falešně pozitivní a falešně negativní výsledky. Paralelně se používají dvě metody, protože testování enzymatické aktivity může být změněno v případě všech mutací, ale s určitými nejednoznačnými výsledky, zatímco analýza mutací poskytuje spolehlivé výsledky, ale pouze pro známé mutace. Rodinná historie může být použita k výběru nejefektivnějšího směru testování.

Prenatální diagnostika a diagnostika stanovení nosiče stanovením enzymové aktivity byla dostupná v 70. letech. Mutační analýza byla postupně přidávána do seznamu studií po roce 1990, protože pouze tehdy se snížily náklady na PCR. Postupem času, poté, co známá databáze mutací vzrostla, začala hrát významnější roli analýza mutací.

2. Studium enzymatické aktivity

Studium enzymatické aktivity umožňuje identifikovat ty lidi, kteří snížili hladinu hexosaminidázy A. Výskyt testů, které pomáhají určit hladinu enzymu v krevním séru, umožnil provádět rozsáhlý screening Tay-Sachsovy choroby u těch skupin lidí, kteří mají zvýšené riziko vzniku onemocnění, zejména u Ashkenazi.. Vyvinut v pozdních šedesátých létech, a pak automatizovaný v 70-tých letech, test se stal prvním lékařským genetickým testem. Při prvním použití test prokázal falešně pozitivní výsledky mezi žáky Ashkenazi (kteří byli první cílovou skupinou pro screening).

Úspěšné studium enzymatické aktivity mezi obyvateli jedné populace není vždy 100% pravdivé pro jiné etnické skupiny, vzhledem k rozdílům v mutační bázi. S různými mutacemi je hladina enzymu odlišná, a proto jsou výsledky analýz odlišné. Mnoho polymorfismů je neutrální, zatímco jiné ovlivňují fenotyp, aniž by způsobovaly onemocnění. Nejúčinnější byla studie, která byla prováděna mezi aškenázskými Židy, protože mezi populací této skupiny je počet alel pseudo-deficience mnohem menší než u populace v obecné populaci.

Nejlepším materiálem pro stanovení hladiny enzymu v těle je stále sérum, protože jeho výzkum je levný a provádí se bez speciálních invazivních postupů. Zpravidla celá krev koaguluje normálně, ale pro stanovení aktivity enzymu je nutné analyzovat její aktivitu v leukocytech, bílých krvinkách, které představují pouze malou část celé krve. Testování séra pouze v 10% dává sporné výsledky, pokud je studie prováděna s použitím lidského materiálu, který nepatří do výše popsaných etnických skupin. Analýza krevního séra se zpravidla nepoužívá při kontrole hladiny enzymové aktivity u těhotných žen nebo u žen užívajících hormonální antikoncepční pilulky. Aby se tyto mezery odstranily, byly vyvinuty další metody pro stanovení požadované úrovně aktivity tohoto konkrétního enzymu.

3. Analýza mutací

I když byly původně lidské mutace testovány odebráním DNA z velkých vzorků tkání, moderní technologie, a to pomocí polymerázové řetězové reakce, umožnily odebírat vzorky malých tkání, které lze získat za použití minimálních invazivních metod a relativně nízkých cen. Technologie PCR umožňuje zvýšit vzorek DNA a poté zkontrolovat genetické markery pro identifikaci skutečných mutací. Existující PCR metoda testuje panel nejběžnějších mutací, i když to ponechává malou šanci na výskyt jak falešně pozitivních, tak falešně negativních výsledků.

Tato metoda je efektivnější, když je znám původ (rodokmen) obou rodičů, což vám umožňuje zvolit správné genetické markery. Genetičtí poradci pracující s páry, kteří plánují otěhotnět dítě, posuzují rizikové faktory založené na původu (rodokmenu) budoucích rodičů, aby určili, která testovací metoda je vhodnější.

Technologie analýzy mutací významně poklesla od roku 1980 díky technickému vývoji, který nastal souběžně s pokrokem v oblasti výpočetní techniky a technologie zpracování informací. Současně se zvýšil počet známých mutací, což umožnilo výzkumným pracovníkům a praktickým pracovníkům správně interpretovat získané údaje o mutacích.

Brzy bude cenově dostupné sekvenování a analýza celého HEXA genu pro ty, kteří jsou v ohrožení. Je dokonce možné, že v budoucnu budou všichni lidé, dokonce i ti, kteří nemají žádné známé rizikové faktory, schopni si dovolit provést kompletní studii nukleotidové sekvence svého genomu (sekvenování). To se stane realitou díky využití moderní biotechnologie (personalizované genomiky, jako součást všeobecnější personalizované medicíny). Taková kontrola identifikuje nové i známé mutace. Vzhledem k tomu, že náklady na analýzu mutací neustále klesají, musí genetici vzít v úvahu skutečnost, že úplné sekvenování genomu určuje mnoho polymorfismů, z nichž mnohé jsou neutrální nebo neškodné.

Závěr

Ve své přednášce jsem otevřel z různých úhlů pohledu příčiny onemocnění, symptomy nemoci.

Takže když shrnu svou práci, rád bych poznamenal, že Tay-Sachsova choroba není léčitelná. Klinický obraz se obvykle zvyšuje postupně a také postupně vede ke smrti.

Prognóza onemocnění je zklamáním: za prvé, nemoc vede k invaliditě a později k smrti. Průměrná délka života pacienta závisí především na závažnosti symptomů onemocnění. Stává se, že tito pacienti mohou žít stejně jako zdraví lidé.

Tay Sachsova choroba: diagnostické postupy a léčebný režim

Tay Sachsova choroba je dědičné onemocnění charakterizované rychlým vývojem a poškozením mozku a centrální nervové soustavy dítěte.

Tato choroba byla poprvé popsána v 19. století. Název onemocnění získal od dvou vědců, kteří přispěli ke studiu této nemoci - Angličan Warren Thea a Američan Bernard Sachs. Tato choroba je typičtější pro určité etnické skupiny. Ovlivňují je především Židé narození ve východní Evropě a Francouzi žijící v Kanadě, Quebecu a Louisianě. Výskyt ve světě je 1 z 250 tisíc lidí.

Co provokuje tuto nemoc?

Tay Sachsova choroba se vyvíjí pouze tehdy, když rodiče společně nesou mutantní gen a dítě zdědí dva geny s defektem. Pokud je jeden z rodičů nositelem genu, pak je pravděpodobnost onemocnění u dítěte téměř nulová. Ale s největší pravděpodobností bude také nositelem této choroby.

Co se stane v této nemoci v těle? Důvodem pro rozvoj onemocnění je to, že díky přítomnosti pozměněného genu v člověku jeho tělo přestane produkovat určitý enzym, hexosaminidasu a také zodpovědné za rozpad komplexních přírodních lipidů - gangliosidů v buňkách. U zdravého organismu dochází k neměnnému procesu syntézy a dezintegrace gangliosidů a tento proces je velmi přesný a jakékoli jeho selhání vede k nevratným následkům. V důsledku genetického selhání se gangliosidy nerozdělují, ale hromadí se v těle dítěte a způsobují poškození mozku a celého nervového systému. Bohužel je nemožné je odstranit z těla a člověk má určité příznaky nemoci.

Jaký je klinický obraz tohoto onemocnění?

Při narození dítě s diagnózou Tay Sachsova syndromu vypadá zcela zdravě. První příznaky onemocnění se objevují do šesti měsíců. Až do tohoto věku se vyvíjí úplně zdravé dítě, které by mělo být: drží hlavu, agukaet, plazí. Ale jak se gangliosidy hromadí a hromadí v těle, dítě postupně začíná ztrácet získané dovednosti. Ten kluk přestane reagovat na životní prostředí, jeho oči spěchají do jednoho bodu, vyvíjí se apatie. Po čase se duševní vývoj zastaví a vyvine se slepota. Postupem času se tvář dítěte stává jako loutka. Výsledkem onemocnění je postižení a časná úmrtnost.

Zvažte příznaky, jak dítě roste:

• Po 6 měsících začíná dítě ztrácet kontakt s okolním světem, přestává rozpoznávat příbuzné, reaguje pouze na velmi hlasité zvuky, nemůže se zaměřit na závěsnou hračku, oči se třpytí a zrak se zhoršuje.
• Po 10 měsících se dítě stává méně aktivní, motorické funkce jsou rušeny: je pro dítě těžké sedět, převrátit se a plazit se. Sluch a zrak se ztrácejí, dítě se stává apatickým.
• Po 1 roce života onemocnění postupuje velmi rychle. Jeho dítě má mentální retardaci, rychle ztrácí zrak, sluch, zhoršuje se svalová činnost, objevují se potíže s dýcháním a začínají záchvaty.

To je důležité! Děti se symptomy Tay Sachsovy nemoci v dětství žijí do věku pěti let.

Pozdní nástup symptomů

Někdy se příznaky nemoci neobjeví okamžitě. Existují dvě další formy této choroby.

Nedostatek juvenilní hexazaminidázy typu A

Tato forma závažného onemocnění se objevuje u dětí od 2 do 5 let. Vývoj onemocnění je na rozdíl od klinické formy pomalý. V tomto případě symptomy nelze okamžitě zaznamenat. Výkyvy nálady a některé nemotornosti v pohybu nepřitahují velkou pozornost. Navíc, v tomto věku, rozmary jsou normální.

Pozdější příznaky však přitahují pozornost:

• dítě vyvíjí svalovou slabost;
• škubání;
• kognitivní poruchy a inarticulate řeči.

Bohužel všechny tyto příznaky vedou k invaliditě. Smrt nastává přibližně 15 - 16 let.

Chronický nedostatek hexazaminidázy

Obvykle se vyskytuje u lidí ve věku 30 let. Průběh onemocnění je slabý. Rozvíjí se postupně, postupuje poměrně snadno: mohou být patrné výkyvy nálady, nemotornost, nezřetelná řeč, mentální abnormality, snížená inteligence, svalová slabost, záchvaty. Vzhledem k tomu, že tato forma této choroby byla objevena v nedávné době, není možné předpovědět budoucnost. Jedno je jasné, že tato forma onemocnění nevyhnutelně povede k invaliditě. Naděje dožití závisí na mnoha faktorech.

Jaká je diagnóza onemocnění?

Dnes je medicína daleko dopředu a je možné diagnostikovat Tay Sachsovu chorobu jak u kojence, tak před narozením.

Pokud existuje podezření na vývoj syndromu Tay Sachsové u dítěte, musíte nejprve kontaktovat optometristu.

První příznak onemocnění může být diagnostikován zrakem oka. Pokud je dítě nemocné, pak můžete vidět třešňově červenou skvrnu. To je charakteristické pro nemoc - akumulaci gangliosidů v buňkách sítnice.

Další zkouška zahrnuje:

• rozsáhlý krevní obraz - screeningový test;
• stejně jako mikroskopická analýza neuronů.

Screening test - show, je produkován v těle dítěte protein - hexazaminidáza A nebo ne. Tento test se provádí v jakékoliv formě onemocnění.

Mikroskopická analýza neuronů je detekce gangliosidů v neuronech. S velkým počtem z nich se neurony prodlužují.

Pokud rodiče náležejí do jedné z etnických skupin, nebo v rodině existovali genetické nemoci, je nejlepší absolvovat screeningový test v 10. až 12. týdnu těhotenství. Test ukáže, zda plod zdědil mutované geny od obou rodičů nebo ne. Test se provádí pomocí vzorku krve z placenty.

Jaká je léčba Tay Sachsovy choroby?

Bohužel, medicína dosud nenašla lék na tuto nemoc. Jde pouze o udržovací léčbu a pečlivou péči. Většina antikonvulziv nemá pozitivní účinek. Vzhledem k tomu, že děti nemají reflex na polykání, je nutné krmení sondou. Terapie také zahrnuje léčbu současných onemocnění v důsledku oslabené imunity dítěte. Obvykle je příčinou smrti virová infekce.

Prevence onemocnění je omezena na průzkum dvojice o nepřítomnosti mutací v genech pro Tay Sachsovu chorobu. Když je nalezen vadný gen u obou manželů, není doporučeno mít děti.

Tay-Sachsova choroba: příznaky, projevy a léčba

Tay-Sachsova choroba je vzácná genetická patologie, ke které dochází v důsledku mutace NHA genu. Tato choroba byla objevena na konci století XIX. Lékařský výzkum je stále prováděn, jehož účelem je najít lék na tuto vážnou nemoc.

Historie objevování

Britský oftalmolog Warner Tay a americký neurolog Bernard Sachs nezávisle popsali nemoc v roce 1887 a vyvinuli diagnostická kritéria pro rozlišení tohoto onemocnění od jiných neurologických poruch s podobnými symptomy.

Bernard Sachs byl první, kdo předpokládal, že tato patologie je genetická. Jeho intuitivní předpoklad byl potvrzen v polovině dvacátého století po objevení zákonů Mendela.

Bernard Sachs navrhl pro novou nemoc název, který lze nalézt v moderní lékařské literatuře - amarotické rodinné idiocy.

Prevalence

Jak Tay, tak Sachs pozorovali případy u Ashkenazi Židů, mezi nimiž nejčastěji dochází k mutaci NEHA genu. Asi 3% zástupců této etnické skupiny jsou nositeli mutantního genu a incidence se pohybuje od 1 do 3200-3500 novorozenců.

V obecné populaci je každá 300. osoba nositelem Tay-Sachsovy choroby a na 320000 zdravých dětí je 1 pacient.

Příčiny nemoci

Lékaři dlouho nemohli odpovědět na otázku, co způsobuje Tay-Sachsovu chorobu. Příčiny patologie se staly známy až v polovině dvacátého století, kdy vznikly myšlenky o genetice. Studie ukázaly, že se onemocnění vyvíjí jako výsledek mutace genu NHA, který se nachází na 15. chromozomu. Onemocnění je typ GM2-gangliosidózy, genetická patologie spojená s nedostatkem nebo sníženou aktivitou hexosaminidázy. Amarotická idioce vyplývá ze snížení aktivity hexazaminidázy A nebo nedostatku tohoto enzymu.

Onemocnění se přenáší autosomálně recesivním typem, takže pokud má lidský genotyp zdravý gen HEX, nevykazuje Tay-Sachsovu chorobu. Genetika onemocnění je podobná dědičnosti takových patologií, jako je Gaucherova choroba, Urbachova-Viteova choroba, Dabin-Johnsonův syndrom: jestliže oba rodiče byli nositeli mutovaného genu, pravděpodobnost nemocného dítěte byla 0,25% a dětí se onemocnění vyskytuje v téměř 100% případů.

Hlavní formy onemocnění

Obvykle se rozlišují tři hlavní formy onemocnění. Nejběžnější z nich je dítě. Děti s Tay-Sachsovou chorobou se vyvíjejí normálně na 6-7 měsíců. Poté začíná pomalý, ale nevratný proces mentálního a fyzického úpadku.

Existuje také juvenilní forma onemocnění. Ve srovnání s kojencem je méně časté. Až asi 3-10 let se dítě vyvíjí stejným způsobem jako jeho vrstevníci, ale časem dochází k pomalému poklesu kognitivních a motorických funkcí, dochází k rozvoji dysartrie, dysfagie a ataxie.

Onemocnění Tay-Sachsem s pozdním nástupem je nejvzácnější formou onemocnění. První příznaky onemocnění se obvykle objevují po 30 letech. Existují však případy a dřívější výskyt symptomů (15–18 let). Tato forma nemoci má nejpříznivější prognózu, protože její postup může být zastaven.

Příznaky

Bez ohledu na formu onemocnění existuje několik hlavních příznaků: dysfagie, ataxie, ztráta kognitivních funkcí, svalová atrofie. Pokud dítě mladší než jeden rok zareaguje ostře na drsné zvuky, špatně získá váhu a nedokáže uvolnit svaly, rodiče by to měli ukázat specialistům - to je, jak děti začínají Tay-Sachsovu nemoc. Symptomy jsou stále závažnější. Po 6 měsících se motorická aktivita snižuje, dítě ztrácí schopnost sedět sama a měnit svou polohu. Slepota se postupně vyvíjí, sluch se snižuje, vzniká atrofie svalů a dochází k paralýze celého těla.

V juvenilní formě se kromě hlavních symptomů vyskytuje dysartrie (snížená jasnost řeči), spasticita, zhoršená koordinace pohybů. Dochází k postupné ztrátě kognitivních funkcí - ztrátě paměti, pozornosti, výkonu. Demence se vyvíjí. V pozdějších stadiích se objevují záchvaty.

První příznaky dospělé formy onemocnění jsou potíže s polykáním, poruchou koordinace a dysartrií. Často jsou mentální poruchy podobné symptomům schizofrenie (vizuální a sluchové halucinace, apatie, snížená emocionalita). Bez léčby je pozorováno kognitivní poškození. Pouze pro tuto formu onemocnění existuje účinná léčba k zastavení Tay-Sachsovy choroby. Národní průvodce neonatologií říká, že účinné metody pro diagnostiku dospělé formy onemocnění se objevily až v 70. letech, kdy byla choroba považována za dětinskou.

Diagnóza

Lékaři ne vždy uspějí ve správné diagnóze, pokud jde o tak vzácnou patologii jako Tay-Sachsova choroba. Symptomy, genetika a léčba onemocnění jsou aktivně studovány odborníky. Bez ohledu na formu onemocnění existuje několik diagnostických postupů, které se provádějí při podezření na jeho přítomnost. Jedním z nich je stanovení aktivity enzymu hexosaminidázy v séru, leukocytech nebo fibroblastech. U pacientů s Tay-Sachsovou chorobou je aktivita hexosaminidázy B vždy pod normou, enzym hexosaminidáza A je prakticky nepřítomný nebo jeho aktivita je významně nižší než normální.

Dalším důležitým diagnostickým kritériem je přítomnost jasně červené skvrny na oční rohovce, kterou může terapeut nebo oční lékař s pomocí oftalmoskopu snadno zaznamenat. Červená skvrna na rohovce byla zjištěna u všech pacientů bez ohledu na věk.

Na rozdíl od jiných poruch lysozomálního skladování (Gaucherova choroba, Standhoffův syndrom, Niemann-Pickova choroba), u Tay-Sachsovy choroby nedochází k žádnému zvětšení jater a sleziny (hepatosplenomegálie).

Léčba

V současné době nejsou žádné léky, které by mohly vyléčit Tay-Sachsovu chorobu. Symptomy a léčba onemocnění jsou stále předmětem vědeckého výzkumu.

Nejnebezpečnější je dětská forma Tay-Sachsovy choroby. Pokud nemocné dítě nemůže polykat sám, doporučuje se používat umělou výživu, není možné obnovit fyzické dovednosti. Žádné léky, které mohou zastavit nebo zvrátit vývoj nemoci, neexistují, navzdory veškerému úsilí vědců. Nemocné děti, i když dostávají nejlepší péči, zřídka žijí do čtyř let.

V juvenilní formě onemocnění je důležité, aby dítě bylo neustále pod dohledem lékaře. Dodržování instrukcí specialisty a průběh všech potřebných léčebných procedur pomáhá prodloužit život nemocného dítěte na 12-16 let.

Dospělá forma onemocnění postupuje pomaleji než ostatní a je často léčitelná. U duševních poruch jsou pacientům předepsány chlorid lithný nebo česný. Klinické studie ukázaly, že pyrimethamin může významně zpomalit a ve vzácných případech zcela zastavit progresi onemocnění zvýšením aktivity hexosaminidázy B.

Prenatální diagnostika

Moderní studie na počátku těhotenství nám umožňují určit, zda dítě zdědilo mutantní gen HEX od rodičů. Pokud jsou oba rodiče nositeli onemocnění, doporučuje se choriová biopsie. Jedná se o jeden z nejčastějších postupů pro prenatální diagnostiku, jehož účelem je identifikovat genetické abnormality plodu. Konalo se v 10-14 týdnech těhotenství. Amniocentéza také dává jasnou představu o tom, zda je dítě také nositelem mutovaného genu NHA. Tyto postupy mají riziko potratu nižší než 1%.

V případě umělé inseminace mohou být genetické abnormality plodu stanoveny ještě před implantací do dělohy. Za tímto účelem se provádí preimplantační genetická diagnostika, analog prenatální diagnostiky. Jeho hlavní výhodou je, že postup není invazivní a naprosto bezpečný. Pro implantaci mohou být vybrána pouze zdravá embrya, čímž se sníží na téměř nulové riziko výskytu dítěte s Tay-Sachsovou chorobou.